Żywy czy Martwy? Zdecyduj się, nieznajomy. Nie lubimy tej nieumarłej kwestii tutaj w Luizjanie… Przetrwaj w pojedynkę lub ze znajomymi starając się zaspokoić swoje podstawowe potrzeby pożywienia, wody i schronienia, tworząc własne narzędzia i bronie, zabezpieczając też swój obóz i stawiając czoła wygłodniałym zombie.

Kilka lat minęło od czasu wydarzeń na archipelagu Los Riscos w pierwszej grze How to Survive. Teraz lokalna zaraza zamieniła się w ogólnoświatową pandemię. Wszyscy na świecie, grupy ludzi lub samotnicy, starają się przetrwać jeszcze kolejny dzień wśród zarażonych, próbując odzyskać pozory normalnego życia. Znajdujesz się w Luizjanie, a twoje szanse na przetrwanie zaczynają się od zbudowania obozowiska i stania się uzdolnionym surwiwalistą.

Szukaj wody, jedzenia i schronienia i rozmawiaj z nieszablonowymi miejscowymi, by odnaleźć swoją drogę.